|
The Role of Tyrosine Kinase Activity of Mitochondrial ERBB2/HER2 in Breast Cancer
Novotná, Eliška ; Rohlena, Jakub (vedoucí práce) ; Vrbacký, Marek (oponent)
Rakovina prsu je častým nádorovým onemocněním postihující miliony žen po celém světe. Amplifikace onkogenu HER2 v rakovině prsu sice umožňuje nasazení cílené terapie, nicméně až u třetiny pacientek dochází k vytvoření rezistence vůči léčbě. Jeden z možných mechanismů rezistence může být relokalizace HER2, receptoru s tyrosinkinázovou aktivitou, z plazmatické membrány do mitochondrií. Nicméně mechanismus působení mitochondriální frakce HER2 zřejmě nevyužívá kanonickou signalizaci HER2 umístěného v plazmatické membráně. Mitochondriální HER2 zvyšuje energetický metabolismus rakovinných buněk, proliferaci a migraci v několika in vitro modelech a tvorbu nádorů v myších spojenou se zvýšenou produkcí ROS. Mitochondriální HER2 je kinázově aktivní, a já jsem se proto zabývala rolí kinázové aktivity v jeho funkci. Kinázová aktivita mitochodnriálního HER2 podporuje některé vlastnosti potřebné v tumorigenezi, ale konstitutivní kinázová aktivita způsobila zvýšenou citlivost buněk k buněčné smrti a zpomalila růst nádorů v myším modelu. Na druhé straně, mutace v ATP-vazebném místě HER2, s níž je HER2 kinázově neaktivní, zvýhodnila buňky v růstu bez možnosti adheze a v tvorbě nádorů in vivo. Lze proto navrhnout, že mitochondriální funkce onkogenu HER2 je závislá nejen na jeho kinázové aktivitě, ale také zahrnuje...
|
|
The Role of Tyrosine Kinase Activity of Mitochondrial ERBB2/HER2 in Breast Cancer
Novotná, Eliška ; Rohlena, Jakub (vedoucí práce) ; Vrbacký, Marek (oponent)
Rakovina prsu je častým nádorovým onemocněním postihující miliony žen po celém světe. Amplifikace onkogenu HER2 v rakovině prsu sice umožňuje nasazení cílené terapie, nicméně až u třetiny pacientek dochází k vytvoření rezistence vůči léčbě. Jeden z možných mechanismů rezistence může být relokalizace HER2, receptoru s tyrosinkinázovou aktivitou, z plazmatické membrány do mitochondrií. Nicméně mechanismus působení mitochondriální frakce HER2 zřejmě nevyužívá kanonickou signalizaci HER2 umístěného v plazmatické membráně. Mitochondriální HER2 zvyšuje energetický metabolismus rakovinných buněk, proliferaci a migraci v několika in vitro modelech a tvorbu nádorů v myších spojenou se zvýšenou produkcí ROS. Mitochondriální HER2 je kinázově aktivní, a já jsem se proto zabývala rolí kinázové aktivity v jeho funkci. Kinázová aktivita mitochodnriálního HER2 podporuje některé vlastnosti potřebné v tumorigenezi, ale konstitutivní kinázová aktivita způsobila zvýšenou citlivost buněk k buněčné smrti a zpomalila růst nádorů v myším modelu. Na druhé straně, mutace v ATP-vazebném místě HER2, s níž je HER2 kinázově neaktivní, zvýhodnila buňky v růstu bez možnosti adheze a v tvorbě nádorů in vivo. Lze proto navrhnout, že mitochondriální funkce onkogenu HER2 je závislá nejen na jeho kinázové aktivitě, ale také zahrnuje...
|
|
Horizontal transfer of mitochondria and its role in carcinogenesis
Nováková, Anna ; Neužil, Jiří (vedoucí práce) ; Rösel, Daniel (oponent)
Mitochondrie jsou buněčné organely, které produkují většinu ATP nutného pro správné fungování řady dějů v buňce. Syntetizují důležité metabolické faktory a podílejí se na metabolismu lipidů a fosfolipidů, stejně jako na signalizaci vápníku. Systém oxidační fosforylace (OXPHOS), lokalizovaný na vnitřní mitochondriální membráně, hraje klíčovou roli v regulaci buněčného metabolismu a přežití nádorových buněk. Nedávné studie dokazují význam systému OXPHOS při růstu nádorových buněk prostřednictvím jeho propojení s de novo syntézou pyrimidinů. Enzym dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH), flavoprotein lokalizovaný ve vnitřní mitochondriální membráně, přeměňuje dihydroorotát (DHO) na orotát v rámci de novo pyrimidinové syntézy. Tímto způsobem jsou generovány elektrony, které se přenášejí prostřednictvím oxidačně-redukčního koloběhu ubichinonu na komplex III (CIII) dýchacího řetězce. DHODH je tedy funkčně spojena s aktivitou CIII, a proto snížení schopnosti buněčné respirace vede ke snížení aktivity DHODH a snížené syntéze pyrimidinů. Poškození mitochondrií nebo mutace v mitochondriální DNA (mtDNA) mají proto za následek sníženou schopnost respirace, snižuje se také proliferace nádorových buněk a dochází ke zpoždění růstu nádoru. Nedávno byl však prokázán horizontální přenos funkčních mitochondrií z...
|